Verbund Amyloid

Amyloid

Amyloid-basierte Strategien zur Früherkennung und Prävention der Alzheimer Erkrankung

Projektleiter (Thomas Bayer, Bruno Bulic, Yvonne Eisele Christian Haass, Mathias Jucker, Dieter Langosch, Stefan Lichtenthaler, Gerd Multhaup, Claus Pietrzik, Harald Steiner,  Sascha Weggen)

Hintergrund

Die Alzheimer Erkrankung ist die häufigste altersabhängige neurodegenerative Erkrankung mit derzeit etwa 5 Millionen betroffenen Patienten in der Europäischen Union. Bisher sind nur symptomatische Therapieansätze für die Alzheimer Erkrankung verfügbar, die das Fortschreiten der Erkrankung geringfügig verzögern können aber den degenerativen Verlauf der Erkrankung nicht beeinflussen. Ein wesentliches, histopathologisches Merkmal der Alzheimer Erkrankung ist die Ablagerung von Amyloidpeptiden (Aβ) in unlöslichen Aggregaten (Plaques) im Hirngewebe der Patienten. Aβ Peptide werden durch Spaltung eines zelleigenen Proteins, des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) gebildet. Hierbei werden durch die Enzyme β-Sekretase und γ-Sekretase Peptide unterschiedlicher Länge (Aβ40 und Aβ42) erzeugt. Genetische, experimentelle und toxikologische Studien unterstützen die Ansicht, dass eine Anhäufung der längeren Aβ42 Peptide im Gehirn ursächlich für den bei der Alzheimer Erkrankung beobachteten Verlust von Nervenzellen ist (Amyloidhypothese).

Vorhabensziele

Zielsetzung des Verbundvorhabens ist es basierend auf der "Amyloidhypothese" neue Strategien zur Früherkennung und Prävention der Alzheimer Erkrankung zu entwickeln. Insbesondere möchten wir zur Validierung von bekannten und neuen therapeutischen Zielproteinen beitragen, das Potential vielversprechender Strukturklassen zur Medikamentenentwicklung untersuchen, potentielle Biomarker prüfen, und innovative Interventionsstrategien in Modellen der Alzheimer Erkrankung erproben.

Ziele im Einzelnen

  • Die Spaltung von APP durch die α-Sekretase verhindert die Bildung von toxischen Aβ Peptiden. Es werden die Biologie der α-Sekretase untersucht sowie die Fragestellung, inwieweit durch die α-Sekretase gebildete Spaltprodukte von APP als Biomarker für die Alzheimer Erkrankung dienen können.
  • Der molekulare Mechanismus und das therapeutische Potential von γ-Sekretase Modulatoren (GSMs) sollen untersucht werden. GSMs sind kleine chemische Moleküle, die spezifisch die Bildung der längeren und besonders toxischen Form der Aβ Peptide (Aβ42) unterdrücken.
  • Fettsäuren haben profunde Effekte auf die Aktivitäten der Enzyme, die für die Aβ Bildung durch Spaltung von APP verantwortlich sind. Der Einfluss verschiedener Klassen von Fettsäuren auf die Aktivität und das Spaltmuster der γ-Sekretase sollen untersucht werden.
  • Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem und dient dem Schutz des Gehirns. Aβ Peptide können über die Blut-Hirn-Schranke entsorgt werden. Die diesem Transport zugrunde liegenden Mechanismen sollen geklärt werden.
  • Ein Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer Wirkstoffe ist die Zusammenlagerung (Aggregation) von Aβ Peptiden zu verhindern. Die Wirkmechanismen von solchen Aggregations-hemmenden Substanzen sollen durch spektroskopische und biochemische Verfahren charakterisiert werden.
  • Studien in Modellen der Alzheimer Erkrankung deuten darauf hin, dass Aβ-Aggregate die Fähigkeit zur Selbstvervielfältigung besitzen, und das dies die Ausbreitung der Erkrankung im Gehirn erklären könnte. Diese Aβ-Aggregationskeime sollen biochemisch charakterisiert werden. Weiterhin soll geprüft werden, ob solche Aggregationskeime in Körperflüssigkeiten von Alzheimer Patienten nachgewiesen werden können und als Biomarker diagnostische und prognostische Bedeutung besitzen.

Zentrale Ergebnisse der 1. KNDD Förderperiode (2008-2010)

  • Es wurden neue chemische Moleküle identifiziert und optimiert, welche die enzymatische Aktivität der β-Sekretase und γ-Sekretase modulieren und die Bildung der toxischen Aβ Peptide unterdrücken.
  • Neue Einblicke in den molekularen Mechanismus von γ-Sekretase Modulatoren wurden erreicht.
  • Die molekulare Identität der α-Sekretase wurde aufgeklärt.
  • Es wurden neue Proteine identifiziert, die den Transport von Aβ Peptiden über die Blut-Hirn-Schranke beeinflussen.
  • Experimentelle Studien haben neue Wege zur Ausbreitung von Aβ-Aggregaten im Gehirn aufgedeckt und überraschende Gemeinsamkeiten zwischen der Alzheimer Erkrankung und anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit Amyloidbildung gezeigt.

Abbildung

Optional: Amyloid-basierte Therapien