Verbund FTD

Projektbeschreibung

 

Hintergrund

 

Nach der Alzheimer’schen Erkrankung zählen die frontotemporalen Demenzen (FTD) zu den häufigsten Formen der Demenz im Erwachsenenalter. Zusätzlich zu den bekannten Neuropathologien von Morbus Alzheimer und frontotemporaler Lobärdegeneration mit Tau-Einschlüssen (FTLD-TAU) haben wir in jüngerer Zeit neue Formen von frontotemporaler Lobärdegeneration mit Ubiquitin-Einschlüssen (FTLD-U) entdeckt. Diese bilden nun eine neue Klasse von neurologischen Entitäten, die durch abnorme Ablagerungen von RNA-bindenden Proteinen gekennzeichnet sind: FTLD-TDP und FTLD-FUS. In beiden Fällen überlappt das Krankheitsspektrum auch mit Motoneuron-Degeneration (amyotrophe Lateralsklerose, ALS). Über die Neuropathologie hinaus sind TDP-43 und FUS auch genetisch mit FTD und ALS verknüpft.

Funktionell ist Tau ein Mikrotubuli (MT) bindendes Protein, welches zentral für die Ausbildung des axonalen Zytoskelettes ist. In dieser Funktion beeinflusst Tau Transportvorgänge in Nervenfasern, die in neuropathologischen Situationen gestört ist. Wie genau die verschiedenen Aggregationszustände von Tau und die diversen Tau-Mutationen, -Isoformen/Spleissvarianten und –Phosphorylierungen neuronale Fehlfunktionen und Neurodegeneration in spezifischen Hirnarealen und Demenzformen bewirken, ist immer noch weitgehend unbekannt.

TDP-43 und FUS sind Nukleinsäure-bindende Proteine, die an verschiedenen RNA-Prozessierungsschritten beteiligt sind, wie Transkription, RNA-Spleissen und mikroRNA-Biogenese, RNA-Transport und –Stabilisierung, sowie auch eine mögliche Translationskontrolle durch den Einbau in Stress-Granula. Bemerkenswert ist eine krankhafte Verschiebung von TDP-43 und FUS aus dem häufigsten zellulären Wirkungsort, dem Zellkern, ins Zytoplasma. Störungen der nucleozytoplasmatischen Verteilung zeichnen sich als pathogener Mechanismus ab. Die Krankheits-relevanten Zielgene, die diversen TDP-43 und FUS Proteinkomplexe und deren Funktionen sind Gegenstand intensivster Forschung hier und weltweit.

 

Vorhabensziele

Hier geht es um die Aufklärung der physiologischen Rollen und pathogenen Fehlfunktionen der Proteine Tau (Teilprojekt 1), TDP-43 (Teilprojekt 2) und FUS (Teilprojekt 3), welche neuropathologisch und genetisch mit spezifischen Demenzen (frontotemporalen Lobar-Degenerationen, FTLD) ursächlich verknüpft sind. 

 

Ziele im Einzelnen

 

Teilprojekt 1: Tau
Es werden die Auswirkungen der pathologischen Aggregation des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau auf neuronale Funktionen untersucht, um die Mechanismen daraus entstehender neuronaler Dysfunktionen zu verstehen und eventuell therapeutisch zu verhindern. Hierzu wird untersucht, welchen Einfluss human-pathogenes Tau auf axonale Transportvorgänge in Fliegenlarven ausübt (Rasse / Tübingen). Aggregationsvorgänge von Tau werden im Detail erforscht im Reagenzglas, in Zellkulturen und in organotypischen Schnitten aus transgenen Mäusen. Solche pathogenen Aggregationsprozesse sollen ferner blockiert werden durch weiter zu entwickelnde Hemmstoffe, die dereinst therapeutisch nutzbar werden können (Mandelkow / Hamburg). Selbiges wird in transgenen Fliegen versucht, und weiter in diesem gut manipulierbaren Modellorganismus nach Interaktoren und Modulatoren von Tau Toxizität gefahndet (Schulz / Aachen). Gesamthaft werden hier pathophysiologische Wege von FTLD-TAU aufgeklärt mit Hinblick auf eine heilende Beeinflussung.

 

Teilprojekt 2: TDP-43
Zunächst werden für dieses Projekt Tiermodelle weiter entwickelt. Knock-out und Knock-in Mauslinien werden geschaffen und weiter ausführlich untersucht (Floss / München). Klar vergleichbare Mauslinien mit transgener Expression von Wildtyp- und mutiertem TDP-43 werden hergestellt und deren Verhalten und Neuropathologie intensiv histologisch und biochemisch vergleichend charakterisiert (Neumann / Tübingen). Zur Verbesserung des Phänotyps und zur Beurteilung von Kandidaten-Risikogenen werden die entsprechenden Verpaarungen durchgeführt. Eine Technik zu Visualisierung von TDP-43 Läsionen soll neu entwickelt werden, weil TDP-43 Einschlüsse nicht mit klassischen Amyloid-Marker zu kennzeichnen sind (Neumann, Tübingen). Weitere mögliche Risikogene und beeinflussende Faktoren sollen in Drosophila modifyer screens (Schulz / Aachen) sowie in yeast-2-hybrid screens (Schulz / Aachen und Kahle / Tübingen) gesucht werden. Zum weiteren Verständnis der Funktion von TDP-43 soll neu nach miRNA-Targets gesucht werden. Alle neuen Kandidaten werden in den im Konsortium zur Verfügung stehenden Modellsystemen validiert und funktionell charakterisiert.

 

Teilprojekt 3: FUS
FUS konnte kürzlich in pathologischen Stress-Granula nachgewiesen werden. Es wird nun weiter die Dynamik dieses Vorgangs untersucht und beeinflusst, mit dem Ziel einer eventuell therapeutisch nutzbaren Verhinderung dieses FTLD-FUS pathogenen Vorgangs. Die Zusammensetzung solcher FUS-Stress-Ganula wird genauer bestimmt, um darin sequestrierte Proteine und RNAs zu identifizieren (Haass /München). Zudem wird nach neuen FUS-Zielgenen in Mirkoarray-Analysen gefahndet (Kahle / Tübingen). Alle neuen Kandidaten werden in den im Konsortium zur Verfügung stehenden Modellsystemen validiert und funktionell charakterisiert.