Verbund Myeloid

Myeloid

Hintergrund

Bei der Alzheimerschen Erkrankung sterben die Nervenzellen im Gehirn durch vermehrte Ablagerungen von Eiweißbestandteilen ab. Dieses so genannte Amyloid wird aus einem Vorläuferprotein gespalten und lagert sich durch bisher ungeklärte Mechanismen in so genannten Plaques im Gehirn ab. Im Moment wird stark angenommen, dass eine Verhinderung der Plaquebildung sowie ein Abbau der Amyloidplaques den Verlauf der  Alzheimerschen Erkrankung positiv beeinflussen würde. Unser Gehirn verfügt über eine spezielle „Gesundheitspolizei“ vor Ort, die aus einer ganzen Familie von Fresszellen, den Makrophagen oder Mikrogliazellen, besteht und die sich an strategisch wichtigen Orten im Gehirn befinden: direkt im Hirngewebe, aber auch an den Hirnhäuten und um die Blutgefäße herum. Beide Fresszelltypen sind miteinander verwandt und gehören der Familie der sogenannten myeloiden Zellen an. Bei Makrophagen im Gehirn handelt es sich um Zellen, die aus dem Blut in das Hirngewebe eingewandert sind. Die Mikroglia sind myeloide Zellen, die nur im Hirngewebe vorkommen. Diese beiden Fresszelltypen sind sehr wichtig bei zahlreichen Gehirnerkrankungen und die Erforschung der Funktion von Makrophagen und Mikroglia bei der Entstehung und Abbau von Amyloidplaques in der Alzheimerschen Erkrankung ist die Aufgabe des Verbundes „Myeloid“ im KNDD. Erstaunlicherweise hatte die fast vollständige Depletion von residenten Mikrogliazellen keinen entscheidenden Effekt auf die Formation und die Erhaltung der Aβ Menge in zwei verschiedenen AD Mausmodellen. Warum diese Mikrogliazellen die Aβ Menge im Gehirn nicht abbauen ist im Moment nicht klar. Ob Mikrogliazellen durch die Alzheimersche Erkrankung so verändert werden, dass sie die Aβ Menge nicht (mehr) verändern können ist eine zentrale Frage im Verbund „Myeloid“. Im Gegensatz zu kürzlich veröffentlichten und bereits diskutierten Studien, die die Rolle von myeloiden Zellen gesamthaft in AD im Zentrum der Forschung haben, erlaubt unser Ansatz eine gezielte Analyse der Funktion residenter Mikrogliazellen des Gehirns. Erste Ergebnisse des Verbundes „Myeloid“ konnten außerdem zeigen, dass entgegen der herrschenden Lehrmeinung nicht die Mikroglia im Hirngewebe selbst, sondern diejenigen myeloiden Zellen, die an Blutgefäße liegen, entscheidend für den Verlauf der Erkrankung und die Menge des abgelagerten Amyloids sind. Inwieweit die myeloiden Zellen der Blutgefäße (die so genannten perivaskulären  Makrophagen) eine therapeutische Möglichkeit in der Alzheimerschen Erkrankung darstellen soll nun im Verbund „Myeloid“ untersucht werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass spezifische Fresszellen entscheidend für den Verlauf der Erkrankung sind und es besteht nun die berechtigte Hoffnung, neue, zellspezifischere und nebenwirkungsarme Therapieansätze zur Behandlung dieser Erkrankung zu entwickeln oder diese zumindest entscheidend abzuschwächen. 

Ziel des beantragten und geförderten BMBF Projekts ist es, zu untersuchen, ob residente Mikrogliazellen oder Makrophagen aus dem Blut in einer Weise manipuliert werden können, die es erlaubt, diese Zellen zu (re)aktivieren und so therapeutisch einsetzbar zu machen . Ziel unserer Untersuchungen ist es, das hirnintrinsische Immunsystem zu manipulieren, um es so zu einer effizienteren Beseitigung von Aβ Ablagerungen nutzbar zu machen und z.B. die angeborene (aber zumindest im AD Kontext wohl eingeschränkte) phagozytäre Fähigkeit myeloider Zellen zu fördern.

Mikrogliazellen (braun gefärbt) umlagern Amyloid Ablagerungen (rote Färbung) im Hirngewebe.

Ziele des Verbundes „Myeloid“ sind

  • Identifizierung und Charakterisierung der peripheren myeloiden Zellen, die im Alzheimer Mausmodel in die Gehirne erkrankter Mäuse einwandern. 
  • Analyse der Funktion von peripheren myeloiden Zellen im Alzheimer Mausmodel und Untersuchung des möglichen Effektes auf die Alzheimer Pathologie
  • Austausch endogener Mikroglia im Alzheimer Mausmodel und Analyse des Effektes auf die Alzheimer Pathologie
  • Inflammatorische Stimulation endogener Mikroglia im Alzheimer Mausmodel und Analyse des Effektes auf die Alzheimer Pathologie

Der Verbund „Myeloid“ ist nach den folgenden wissenschaftlichen Fragestellungen gegliedert.

Im Institut für Neuropathologie der Universität Freiburg (Prof. Prinz) werden Rekrutierung und Funktion  peripherer myeloider Zellen in der Alzheimer Pathologie untersucht.

Im Institut für Neuropathologie der Charité (Prof. Heppner, Dr. Prokop) wird die Aufgabe und Manipulation der endogenen myeloiden Zellen (Mikroglia) in der Alzheimer Pathologie erforscht.