Verbund rpAD

Charakterisierung von Prädiktoren rapid progressiver Verläufe des Morbus Alzheimer 

PI: Inga Zerr, Klinisches Demenz Zentrum, Neurologische Klinik, Georg-August Universität, Göttingen, Prof. Dr. med. Heiko Braak, Abteilung Klinische Neuroanatomie, Universität Ulm, Prof. Dr. med. Carsten Korth, Institut für Neuropathologie Universitätsklinikum Düsseldorf, Prof. Dr. Dieter Willbold/Dr. Susanne Aileen Funke, Institut für Physikalische Biologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Hintergrund

Die AD ist eine typischerweise langsam progrediente, neurodegenerative Erkrankung (Goldberg 2007; Querfurth und LaFerla 2010). Die Erkrankung wird durch eine zunehmende Störung des Gedächtnisses sowie weiterer kognitiver Funktionen charakterisiert (Hodges 2006), die durch Verhaltensauffälligkeiten sowie Einschränkungen der Alltagsaktivitäten begleitet werden (Grossberg 2002; Potkin 2002). Der stärkste Risikofaktor für die AD ist das Alter. Kardio- und cerebrovaskuläre Komorbiditäten (Nikotinabusus, KHK, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Homocysteinämie, Adipositas, Diabetes) scheinen durch verschiedene Mechanismen sowohl die Entstehung als auch den Verlauf der AD zu beeinflussen (Mayeux 2008; Barnes und Yaffe 2011; Etgen et al. 2011). Mehrfach wurde auch ein möglicher Zusammenhang zwischen Schädel-Hirn-Traumen und der Entwicklung einer AD beschrieben (Jellinger 2004). 

Bestimmten psychosozialen Faktoren (hohes Ausbildungsniveau, regelmäßige geistige und körperliche Betätigung, ausgeprägtes soziales Netzwerk) wird eine protektive Rolle zugeschrieben, da sie den Erkrankungsbeginn möglicherweise hinauszögern (Qiu et al. 2009; Barnes und Yaffe 2011). Einige Ernährungsstudien lassen vermuten, dass eine hochdosierte Einnahme von  Vitamin-B12, Folsäure, Antioxidanzien (Vitamin A, C, E) sowie von Omega-3-Fettsäuren und maßvoller Alkoholkonsum mit einem niedrigeren Risiko einer AD einhergehen. Die Ergebnisse sind jedoch widersprüchlich (Luchsinger und Mayeux 2004; Etgen et al. 2011). Der mögliche protektive Effekt anti-inflammatorischer sowie östrogenhaltiger Agenzien ist ebenfalls Gegenstand epidemiologischer Studien (Mayeux 2008).

Die AD verläuft in den meisten Fällen langsam-progredient mit einer mittleren Überlebenszeit von 3-9 Jahren (Goldberg 2007; Querfurth und LaFerla 2010), hinsichtlich des kognitiven Verfalls kommt es zu einem durchschnittlichen Verlust von 3 Punkten im MMST pro Jahr (Morris et al. 1993). In einigen Fällen werden jedoch auch rapid-progressive Verläufe mit deutlich verringerter Überlebenszeit und einem raschen MMST-Verfall beobachtet (Mann et al. 1989; Caselli et al. 1998; Van Everbroeck et al. 2004; Josephs et al. 2009; Schmidt et al. 2010). Bei diesen Patienten werden häufig ein verändertes klinisches Profil sowie abweichende Biomarker-Konstellationen beschrieben. Ein schneller Krankheitsverlauf scheint mit bestimmten klinischen Symptomen assoziiert zu sein. Insbesondere frühe extrapyramidal-motorische (Scarmeas et al. 2004; Portet et al. 2009) sowie fokalneurologische Zeichen (Tschampa et al. 2001; Van Everbroeck et al. 2004; Schmidt et al. 2010) sind Prädiktoren für einen rasche Progredienz der AD. Es liegen desweiteren Hinweise vor, dass auch eine starke psychotische Symptomatik (Wilkosz et al. 2010), eine Apathie (Starkstein et al. 2006) oder eine früh auftretende konstruktorische Apraxie (Smith et al. 2001) mit einem schnellen Krankheitsverlauf assoziiert sind. 

Vorhabenziele

Ziel der Studie ist die Charakterisierung der biologischen Faktoren und Parametern, die die Krankheitsprogression bei AD definieren.

Design 

Patientenrekrutierung
Die rpAD-Studie ist eine unizentrische longitudinale Studie, die jedoch Patienten aus dem gesamten Bundesgebiet rekrutiert. Darüber hinaus werden Patienten aus dem Klinischen Demenz Zentrum  an der Neurologischen und Psychiatrischen Klinik der Universitätsmedizin Göttingen rekrutiert, bei diesen meist klassischen Verlaufsformen handelt es sich um  interne Kontrollen (Abbildung 2).

Einschlusskriterien

  • Revidierte McKhann-Kriterien (McKhann et al. 1984) zur Diagnose einer Alzeimer-Demenz, modifiziert nach Dubois (Dubois et al. 2007)
  • Bereitschaft des Patienten und der Angehörigen zur Teilnahme
  • Einwilligung des Patienten oder Angehörigen bezüglich der Teilnahme an der Studie inklusive Blutentnahme und Messung von zuvor festgelegten Parametern in Blut und Liquor
  • Erlaubnis des Patienten beziehungsweise des Betreuers für den Hausarzt, Informationen an die Studienärzte übermitteln zu dürfen

Ausschlusskriterien
Als Auschlusskriterien dienten die in den revidierten Kriterien nach Dubois festgehaltenen Punkte (Dubois et al. 2007) (siehe Abbildung 1).

 

Durchführung
Nach Aufklärung und Einwilligung des Patienten bzw. dessen Angehörigen erfolgt die Einschlussuntersuchung. Sie umfasst eine ausführliche Anamnese und Fremdanamnese sowie eine körperliche Untersuchung, welche eine eingehende Prüfung des neurologischen Status beinhaltet. Eine neuropsychologische Testung zur Prüfung der kognitiven Funktionen wird mithilfe der CERAD-plus-Testbatterie durchgeführt. Desweiteren wird der GDS-Score erhoben, der anhand einer 7-Stadien-Einteilung eine Einschätzung der Schwere der kognitiven Defizite ermöglicht (Reisberg et al. 1988). Der ADL-Score wird zur Beurteilung der Aktivitäten des täglichen Lebens verwendet (Lawton und Brody 1969). Zum Abschluss der Untersuchung erfolgte eine Akquirierung von Blutproben. Der Zeitumfang der gesamten Untersuchung beträgt etwa zwei bis drei Stunden.

Sechs Monate nach der Erstuntersuchung erfolgt ein telefonisches Follow-up. Dieses umfasste eine telefonisch durchführbare Version des Mini-Mental-Status-Tests (Newkirk et al. 2004) sowie eine erneute Erhebung des GDS- und ADL-Scores mit Unterstützung naher Angehöriger des Patienten. Weitere Unntersuchungen erfolgen im jährlichen Abstand und entsprechen in der Durchführung der Erstuntersuchung. Die Patienten werden hier jedoch in ihrer häuslichen Umgebung oder gegebenenfalls einer Heimeinrichtung besucht.

Wahrscheinliche Alzheimer-Demenz: A plus ein oder mehr supportive Feature(s) B, C, D oder E:

Core Diagnostic Features:

A. Frühe und signifikante Störung des episodischen Gedächtnisses, die außerdem folgende Kriterien erfüllt:

  1. Progressive Änderung der Gedächtnisfunktionen seit > 6 Monate (berichtet durch Patienten oder durch Angehörige)
  2. Objektive Beweise der Störung des episodischen Gedächtnisses in Tests: Erinnerungsstörung,  die sich nicht durch  Wiederholung bessert (Verstehen der Items und des zu erinnernden Inhaltes vorausgesetzt)
  3. Die episodische Gedächtnisstörung kann isoliert oder in Assoziation mit anderen kognitiven Veränderungen zu Beginn oder im Verlauf der AD auftreten

Supportive Features:

B. Atrophie des medialen temporalen Lappens

  • Volumenverlust der Hippocampi, des entorhinalen Cortex, Amygdala im MRT: qualitative Einschätzung mittels visuellem Scoring (Vergleich zu gute charakterisierter, altersnormierter Population) oder Volumetrie dieser Regionen

C. Abnormale Liquormarker

  • Niedrige Beta Amyloid 1-42 Konzentration, erhöhte Gesamt Tau Konzentration oder erhöhte PhosphoTau Konzentration oder Kombination dieser drei

D. Spezifische Muster im PET/functional neuroimaging

  • Bilateral temporoparietal reduzierter Glukosemetabolismus

E. Gesicherte AD autosomal dominante Mutation in der näheren Familie

Ausschlusskriterien:

  • Kein apoplektiformer Beginn
  • Kein früher Auftreten von Gangstörungen, Anfällen, Verhaltensänderungen
  • Keine frühen fokalneurologischen Defizite wie Hemiparese, Sensibilitätsstörungen, Gesichtsfelddefekte
  • Keine frühen extrapyramidale Zeichen
  • Keine non-AD Dement
  • Keine ausgeprägte Depression
  • Keine ausgeprägte Herz-Kreislauf-Krankheit
  • Keine toxisch oder metabolisch oder durch Bestrahlung bedingte Abnormalitäten, die weiterer Abklärung bedürfen
  • Keine MRT Flair ider T2 Signal Abnormalitäten im medialen temporalen Lappen, die auf infektiöse oder vaskuläre Insulte hinweisen

Kriterien für sichere AD:

  • Klinische UND bioptisch/autoptische Sicherung
  • Klinische UND genetische Hinweise (Mutation auf Chr. 1, 14 oder 21)